Синтез амидов карбоновых кислот

Амиды представляют собой класс наименее реакционноспособных производных карбоновых кислот. В основе построения белков и полипептидов лежит амидный тип связи различных аминокислот в единую гигантскую молекулу. Многие амиды являются биологически активными веществами – транквилизаторы (мепробамат и диазепам), тетрациклиновые антибиотики, местные анестетики. Некоторые важнейшие синтетические высокомолекулярные вещества – найлон и капрон – представляют собой полиамиды.

До настоящего времени остаётся актуальным поиск новых соединений содержащих амидную группу. При этом шанс синтезировать соединение с выраженной биологической активностью повышается, если в качестве исходных соединений использовать вещества или их производные с уже имеющейся биологической активностью. В нашей работе мы использовали глицин, β-аланин, производные глицина (N-ацетилглицин), аспирина (салициловая кислота) и субстрата фермента трансаминоферазы (2-кетоглутаровая кислота).

В связи с выше сказанным целью нашей работы является синтез амидов из карбоновыхкислот и трис(гидроксиметил)аминометана. При этом были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать доступную (имеющуюся) литературу по амидам.

2. Выбрать способ синтеза амидов, доступный для реализации в школьной лаборатории.

3. Освоить метод получения амидов из аминокислот и аминоспирта.

4. Освоить методы выделения и идентификации полученных веществ.

2. Теоретическая часть. Строение и свойства амидов

2. 1 АМИДЫ

Амиды карбоновых кислот, ацилпроизводные аммиака или аминов, соединения общей формулы RC(O)NR'R". Незамещенные у атома азота амиды RCONH2 называют первичными; моно- и дизамещенные амиды RCONHR' и RCONR'R" (R' и R"-opганический остаток) - соответственно вторичными и третичными. Соединения, содержащие две ацильные группы у атома азота RCON(R')COR", называют имидами, а соединения с тремя ацильными группами RCON(COR')COR" - триациламинами.

Названия первичных амидов производят от названий соответствующих кислот, например, НСОNН2-формамид, или амид муравьиной кислоты, СН3СОNH2-ацетамид, или амид уксусной кислоты, С6Н5СОNН2 - бензамид, или амид бензойной кислоты. В названиях N-замещенных амидов заместители перечисляются перед названием незамещенного амида, например, HCON(CH3)2 – N,N-диметилформамид.

Кроме жидких формамида и N-метилформамида, первичные и вторичные амиды - кристаллические вещества, большинство третичных - жидкости. Низшие алифатические амины хорошо растворимы в воде, простейшие ароматические - умеренно в горячей воде. Между молекулами амидов, содержащими хотя бы один атом водорода при атоме азота, возникают водородные связи.

Вследствие частичной двоесвязанности N=C и, следовательно, затруднения свободного вращения вокруг связи С(О)-N амиды могут существовать в цис- и транс-формах:

В водных растворах амиды обычно имеют нейтральную реакцию, что обусловлено сопряжением свободной электронной пары атома азота с двойной связью карбонильной группы:

Однако первичные и вторичные амиды могут проявлять слабые амфотерные свойства, а третичные - слабые основные. Так, с сильными минеральными кислотами они образуют непрочные легко гидролизующиеся соли. Основные свойства N-алкилзамещенных амиды выражены сильнее, чем у незамещенных. Например, N,N-диметилацетамид образует с НС1 соль, устойчивую в виде концентрированных водных растворов, а с НС1О4 и H2PtCl6 - прочные хорошо кристаллизующиеся соли. В среде уксусного ангидрида амиды количественно оттитровываются раствором НС1О4. При взаимодействии с щелочными металлами у первичных и вторичных амидов атом водорода аминогруппы замещается металлом, образуя, например, RCONHNa.

При кипячении с концентрированными водными растворами минеральных кислот или щелочей амиды гидролизуются до кислот. Под действием HNO2 легко дезаминируются:

RCONH2 + HNO2 → RCOOH + N2 + H2O

Восстанавливаются до аминов RCH2NR'R" натрием в спиртовой среде, алюмогидридом Li или Н2 - над меднохромовыми катализаторами. Первичные амиды дегидратируются до нитрилов под действием Р2О5, А12О3, SiO2, H3PO4. При действии гипобромитов или гипохлоритов в щелочном растворе превращаются в первичные амины (перегруппировка Гофмана). Взаимодействие вторичных и третичных амидов с РС15, SOC12 и т. п. приводит к имидоилхлоридам RCC1=NR' или α-хлориммониевым солям RCC1-N+R'R"C1-, которые при нагревании расщепляются на нитрилы RCN и алкилгалогениды (реакция Брауна).

С бромом и хлором амиды образуют соответственно N-бром- и N-хлорамиды, с формальдегидом и окисью этилена-N-метилоламиды, N,N'-метилен-бис-ациламиды и различные N-оксиэтильные производные амидов, имеющие большое промышленное значение, например:

Образование амидов используют для защиты аминогруппы и для идентификации первичных и вторичных аминов (преимущественно в виде ацетамидов и бензамидов), а также карбоновых кислот (в виде незамещенных амидов, анилидов, бензиламидов). Особое значение методы защиты NН2 - группы имеют в синтезе пептидов.

Амиды - пластификаторы бумаги, искусственной кожи, ПВХ, экстрагенты некоторых радиоактивных металлов, сырье в производстве полимеров, промежуточные продукты в синтезе красителей и сульфамидных препаратов и др.

2. 2 СИНТЕЗ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Восстановление

Окисление

Сольволиз

Реакции электрофильного типа

Реакции нуклеофильного типа

3. Практическая часть. Получение и выделение амидов

3. 1 СИНТЕЗ: НАГРЕВАНИЕ НА ПЕСЧАНОЙ БАНЕ

Бани применяют во всех случаях, когда необходимо вести нагревание в течение длительного времени при определенной температуре. В зависимости от материала, применяемого в качестве теплоносителя. Различают бани воздушные, паровые, жидкостные, песчаные и т. д. В нашем случае мы применяли песчаную баню.

В железную чашку, дно которой покрыто тонким слоем мелкозернистого песка, помещали нагреваемую колбу (пробирку) и засыпали ее со всех сторон песком. Баню нагревали электроплитой. Ртутную каплю термометра располагали на уровне реакционной смеси, тем самым мы могли контролировать температуру при которой протекал синтез.

3. 2 ВЫДЕЛЕНИЕ: ПЕРЕКРИСТАЛЛИЗАЦИЯ

Важнейшим методом очистки твердых веществ служит перекристаллизация. Для этого при нагревании из сырого продукта готовят насыщенный раствор в подходящем растворителе, отфильтровывают горячий раствор от нерастворимых примесей, а затем охлаждают фильтрат. В итоге выпадающие кристаллы, как правило, являются более чистыми, чем исходные.

Вещество должно плохо растворяться в выбранном растворителе на холоду и хорошо растворяться в нем при нагревании. При этом загрязняющие примеси должны обладать по возможности более хорошей растворимостью. Первоначально при выборе растворителя руководствуются старым, установленным, прежде всего на соединениях более простого строения правилом: «подобное растворяется в подобном». Для подбора растворителя может быть полезной следующая схема:

Само собой разумеется, что растворитель не должен химически взаимодействовать с растворенным веществом. В отдельных случаях для перекристаллизации можно использовать смеси растворителей (например, вода-спирт, вода-диоксан, хлороформ-петролейный эфир). Их состав в каждом отдельном случае надо предварительно подбирать. В нашем случае мы использовали изопропанол.

После охлаждения реакционной смеси колбу (пробирку) заливали растворитель на одну треть и нагревали на песчаной бане до полного растворения амидов. После остывания, на следующий день в колбе (пробирке) выпадали кристаллы белого цвета.

3. 3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ ПЛАВЛЕНИЯ

Тонкоизмельченное и хорошо высушенное вещество слоем 2-4 мм помещали в запаянную с одного конца капиллярную трубку (диаметр ~ 1 мм). Для этого открытый конец капилляра погружали в пробу вещества и набранное в верхний конец капилляра вещество стряхивали на дно капилляра, осторожно бросая его несколько раз через стеклянную трубку, вертикально установленную на жесткой подставке.

Капилляр для определения температуры плавления закрепляли на термометре при помощи резинового колечка. Проба вещества должна находиться при этом на уровне шарика ртутного термометра.

Термометр закрепляли с помощью пробки в горле длинногорлой круглодонной колбы. Затем медленно (4-6 град/мин, а вблизи точки плавления 1-2 град/мин) повышали температуру, доводя вещество до плавления.

Точкой плавления считали температуру в момент полного расплавления вещества и тогда снимали показания. Точность определения температуры плавления таким методом составляет ±0,5°.

3. 4 ТОНКОСЛОЙНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ (ТСХ)

Применяют метод при контроле за ходом реакции, проверки идентичности и чистоты реагентов и продуктов и для разделения смесей веществ.

В качестве сорбента используют силикагель с размером зерен 0,2 мм. Разбавленные растворы исследуемых веществ (или реакционных смесей) и растворы веществ сравнения при помощи капилляра наносят в виде точек на линию старта (нижний край пластинки) и проявляют в хроматографической камере восходящим методом.

Вещества на тонкослойной хроматографии (ТСХ) можно обнаружить нагреванием пластинки до 120°С.

«Протягивание» на пластинке осуществляют как чистым растворителем, так и смесью нескольких растворителей. В целях оптимизации процесса разделения веществ следует обязательно проверить несколько систем растворителей.

Для оформления протокола эксперимента срисовывают ТС-хроматограмму и определяют значения Rf (отношение расстояния от точки старта до середины пятна вещества к расстоянию от точки старта до фронта растворителя).

3. 5 ОБЩАЯ СХЕМА СИНТЕЗА

Схема 1

I-VVIVII-XII

Где R =

NH2-CH2- (I, VII)

NH2-CH2-CH2- (II, VIII)

CH3-C(O)-NH-CH2- (III, IX)

HOOC-(CH2)2-C(O)- (IV, X)

HOOC- C(O)-(CH2)2- (IV, XI) o-HO-C6H4- (V, XII)

Схема 2

IVVIXIII

3. 6 РЕАКТИВЫ И ОБОРУДОВАНИЕ, РАСЧЕТНАЯ ЧАСТЬ

Синтезы проводили по методу

Очистку амидов проводили по методу

Определение температуры плавления проводили по методу

Выход продукта рассчитывали по формуле w%= mпрак/mтеор

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках силикагеля UV-254. Коэффициент подвижности Rf – рассчитывали как отношение расстояния от точки старта до середины пятна вещества к расстоянию от точки старта до фронта растворителя.

3. 7 СИНТЕЗ АМИДА ГЛИЦИНА (СИНТЕЗ 1)

Схема 3

Ход действий:

1) На школьных весах мы отвесили 0,43 г глицина (I) и 0,7 г трис(гидроксиметил)аминометана (VI), после поместили трис-(гидроксиметил)аминометан в пробирку.

2) Приготовили песчаную баню. В железную банку положили песок, банку поставили на электрическую плитку, в песчаную баню поставили пробирку с исходным веществом, нагрели до 170°C.

3) Исходный аминоспирт расплавился, и мы порциями добавляли в реакционную смесь аминокислоту до прекращения выделения пузырьков газа.

4) Далее мы охладили смесь. Потом растворили её в горячем изопропаноле.

5) Через неделю в нашей пробирке из раствора выпали кристаллы. Изопропанол сливали, а кристаллы промывали холодным изопропанолом.

6) Высушивали полученное вещество между двумя листами фильтровальной бумаги. Данные кристаллы и есть наш амид глицина и трис(гидроксиметил)аминометана (VII).

7) Взвешивали (0,3 г), высчитывали выход продукта (26,5%), измеряли температуру плавления (т. пл. 110°С), Rf = 0,29 (изопропанол-вода, 3:1).

Хроматограмма 1 (ТСХ, изопропанол-вода, 3:1)

(1) (2) (3)

(1) – глицин (I)

(2) – амид (VII)

0,38(3) – трис(гидроксиметил)аминометан (VI)

3. 8 СИНТЕЗ АМИДА β-АЛАНИНА (СИНТЕЗ 2)

Схема 4

IIVIVIII

Ход действий (согласно синтезу 1):

1) Взяли 0,45 г β-аланина (II) и 0,6 г трис(гидроксиметил)-амино-метана (VI).

2) - 6)Повторили пункты из синтеза 1

7)(VIII) амид β-аланина и трис(гидроксиметил)аминометана: 0,3 г, выход продукта (28,6%), т. пл. 136°С, Rf = 0,36 (хлороформ-изопропанол, 3:1).

Хроматограмма 2 (ТСХ, хлороформ-изопропанол, 3:1)

(1) (2) (3)

(1) – β-аланин (II)

(2) – амид (VIII)

0,41(3) – трис(гидроксиметил)аминометан (VI)

3. 9 СИНТЕЗ АМИДА N-АЦЕТИЛГЛИЦИНА (СИНТЕЗ 3)

Схема 5

IIIVIIX

Ход действий (согласно синтезу 1):

1) Взяли 0,2 г N-ацетилглицина (III) и 0,2 г трис(гидроксиметил)амино-метана (VI).

2) - 6)Повторили пункты из синтеза 1

7)(XI) амид N-ацетилглицина и трис(гидроксиметил)аминометана: 0,2 г, выход продукта (50,0%), т. пл. 137°С, Rf = 0,75 (изопропанол-вода, 3:1).

Хроматограмма 3 (ТСХ, изопропанол-вода, 3:1)

(1) (2) (3)

(1) – трис(гидроксиметил аминометан (VI)

0,875(2) – амид (IX)

0,75(3) – N-ацетилглицин (III)

3. 10 СИНТЕЗ АМИДОВ 2-КЕТОГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ (СИНТЕЗ 4)

Схема 6

IVVIXXI

Ход действий (согласно синтезу 1):

1) Взяли 0,24 г 2-кетоглутаровой кислоты (IV) и 0,2 г трис(гидрокси-метил)аминометана (VI).

2) - 6)Повторили пункты из синтеза 1.

7)Получили два амида, (X) Rf = 0,4, (XI) Rf = 0,59 (изопропанол-вода, 10:1). В рамках школьной лаборатории выделить их в свободном виде не получилось.

Хроматограмма 4 (ТСХ, изопропанол-вода, 10:1)

(1) (2) (3)

(1) – трис(гидроксиметил аминометан (VI)

0,62(2) – амиды (X, XI)

0,59(3) – 2-кетоглутаровая кислота (IV)

3. 11 СИНТЕЗ ДИАМИДА 2-КЕТОГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ (СИНТЕЗ 5)

Схема 7

IVVIXIII

Ход действий (согласно синтезу 1):

1) Взяли 0,12 г 2-кетоглутаровой кислоты (IV) и 0,2 г трис(гидрокси-метил)аминометана (VI).

2) - 6)Повторили пункты из синтеза 1

7)(XIII) диамид 2-кетоглутаровой кислоты и трис(гидроксиметил)-аминометана: 0,15 г, выход продукта (45%), т. пл. 105°С, Rf = 0,83 (изопропанол-вода, 10:1).

Хроматограмма 5 (ТСХ, изопропанол-вода, 10:1)

(1) (2) (3)

(1) – трис(гидроксиметил аминометан (VI)

0,83(2) – диамид (XIII)

0,62(3) – 2-кетоглутаровая кислота (IV)

3. 12 СИНТЕЗ АМИДА САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ (СИНТЕЗ 6)

Схема 8

Ход действий (согласно синтезу 1):

1) Взяли 0,24 г салициловой кислоты (V) и 0,2 г трис(гидроксиметил)-аминометана (VI).

2) - 6)Повторили пункты из синтеза 1

7)(XII) амид салициловой кислоты и трис(гидроксиметил)аминометана: 0,3 г, выход продукта (70%), т. пл. 147°С, Rf = 0,42 (хлороформ-изопропанол, 1:1).

Хроматограмма 6 (ТСХ, хлороформ-изопропанол, 1:1)

(1) (2) (3)

(1) – трис(гидроксиметил аминометан (IV)

0,71(2) – амид (VIII)

(3) – салициловая кислота (III)

1. Были синтезированы 7 амидов, из которых пять выделены в свободном виде.

2. Проанализировав доступную информацию (каталоги Fluka, Merk; справочники; Интернет) мы не обнаружили в ней сведений о синтезированных нами соединениях. Но не торопимся делать вывод, что они не были получены ранее, т. к. мы не смогли проанализировать РЖ (реферативные журналы), статьи зарубежных авторов и патенты.

3. Выбранный нами способ получения амидов обоснован, прежде всего, удобством проведения, простотой синтеза и малыми затратами реактивов.

4. Нами была освоена методика получения новых соединений с последующим их выделением из реакционной смеси методом перекристаллизации.

5. Освоили элементарные приемы идентификации получаемых соединений: определение т. пл. и проведения ТСХ (тонкослойной хроматографии).